(17. November 2011) Kupfer, Zink, Magnesium, Nickel, Cobalt, Mangan, Eisen … viele Metalle sind als Bestandteile von Enzymen, Proteinen oder Molekülen lebensnotwendig. Andere – aber chemisch ähnliche – Metalle wie Cadmium, Arsen und Blei sind giftig, Nickel, Kupfer und Cobalt in hohen Konzentrationen ebenfalls. Warum eigentlich, fragten wir Andrea Hartwig. Sie muss es wissen: Die Expertin für Lebensmitteltechnologie und Lebensmittelchemie hat als Forschungsschwerpunkte den Einfluss essenzieller Spurenelemente und toxischer Metallverbindungen auf die genetische Stabilität, Untersuchungen zum oxidativen Stress und die Toxikologie von Lebensmitteln. Andrea Hartwig ist außerdem Vorsitzende der DFG-Senatskommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe (MAK).
„Die Giftigkeit hängt von der Dosis ab. Arsen und Cadmium sind schon in geringen Konzentrationen toxisch. In hoher Konzentration sind eigentlich alle Metalle, selbst Kupfer, toxisch“, sagt Andrea Hartwig. Die Leiterin der Abteilung Lebensmittelchemie und Toxikologie am Karlsruhe Institut für Technologie (KIT) untersucht seit vielen Jahren die molekularen Mechanismen, die hinter der Giftigkeit bestimmter Metalle stehen.
Eines ihrer „Spezialmetalle“ ist Cadmium. Schon seit langem beobachtet man, dass Cadmium Krebs auslösen kann. Aber bei klassischen Mutagenitätstests an Bakterien zeigte es erstaunlicherweise nur wenig Wirkung. Kultivierten Säugerzellen indes setzt das Metall mächtig zu: Man beobachtete oxidativen Stress und Schäden an den Chromosomen. Was geht da vor?
Hartwig und ihre Mitarbeiter stellten fest, dass Cadmium-Ionen mit Zinkfinger-Proteinen interagieren kann. Obwohl Cd2+ größer ist als Zn2+, kann es Zink-Ionen in Enzymen und Transkriptionsfaktoren ersetzen und dadurch deren Funktionsweise verändern. Beispielsweise beeinflusst Cadmium die für die DNA-Reparatur nötige Poly(ADP-Ribose)-Polymerase, kurz PARP. Dieses Enzym hat gleich drei Zinkfinger, aber auch andere wichtige Thiolgruppen als mögliche Angriffspunkte. Cadmium interagiert auch mit Xeroderma pigmentosum (XP)-Proteinen, die für die Nukleotidexzisionsreparatur der Erbinformation nötig sind.
Andrea Hartwig: „Cadmium beeinflusst alle DNA-Reparaturmechanismen, also die Korrektur von Basenfehlpaarungen als Folge von DNA-Replikationsfehlern, die Nukleotid- und die Basenexzisionsreparatur.“ Besonders deutlich wird dies in Kombination mit Substanzen, die die DNA schädigen, wie alkylierende Agenzien oder UV-Strahlen, weil die beeinträchtigten Reparatursysteme die Defekte nicht mehr effizient reparieren können. Dass das Metall indirekt zu DNA-Schäden und genomischer Instabilität führt, zeigte folgendes Experiment: Cadmium induziert DNA-Strangbrüche in kultivierten Zellen erst ab einer Konzentration von 10 μM. Dagegen wird die Reparatur von oxidativen DNA-Schäden bereits ab einer Konzentration von 0.5 μM Cadmium gestört und bei 5μM vollständig gehemmt. Direkt toxische Effekte beobachtet man bei diesen Konzentrationen nicht. Möglicherweise sind diese indirekten Folgeschäden die Ursache für die toxischen Symptome und Auslöser von Krebs. „Vermutlich beruht die Giftigkeit vieler Metalle auf solchen Mechanismen, die die DNA-Reparatur und/oder die Zellzykluskontrolle beeinträchtigen“, sagt Hartwig. Auch von Arsen und seinen Metaboliten weiß man, dass sie DNA-Reparaturmechanismen hemmen. Hier wird unter anderem die PARP schon bei extrem niedrigen Konzentrationen angegriffen.
Neuerdings sind ja Nanopartikel schwer in Mode. Wofür kann man sie einsetzen, welche Eigenschaften haben sie? Der technische Aspekt ist interessant, die Toxikologie von Nanopartikeln wichtig zu erforschen. Noch nämlich weiß man nur wenig über die Wirkung von Nanopartikeln auf das Leben und Sterben von Zellen. Die Partikel sind so klein, dass sie durch simple Endozytose in die Zellen gelangen können – und mit ihnen sämtliche darin enthaltene Stoffe, auch Metalle. Hartwig und ihre Kollegen wollen herausfinden, ob Metall-basierte Nanopartikel ebenso toxisch sind wie die entsprechenden freien Ionen. „Für Kupferoxidpartikel hat man bereits nachgewiesen, dass sie besonders toxisch, mehr als Kupferionen, in Zellkulturen wirken. Der Mechanismus ist aber noch ungeklärt“, sagt Hartwig.
Mechanistisches Verständnis ist aber wichtig für die Festsetzung von Grenzwerten für toxische Metalle sowie für Höchstwerte im Fall von Mineralstoffen. Wie sehr die noch diskutiert werden und in Bewegung sind, sieht man am Beispiel Cadmium. Erst 2009 senkte die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) angesichts der Nierentoxizität den Grenzwert für die noch tolerierbare wöchentliche Dosis (TWI-Wert) auf 2,5 μg/kg Körpergewicht. Für die Risikobewertung vieler Metalle und Metallverbindungen sind aber noch längst nicht ausreichend Daten vorhanden.
Karin Hollricher
Foto Hartwig: privat
Foto "Giftig": sijole / photocase.com