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PTEN (phosphatase and tensin homologue)

von Petra Stöcker (Laborjournal-Ausgabe 07, 2006)


Die klassische Stammzelle gilt ja als die eierlegende Wollmilchsau schlechthin. Da ist sie einerseits imstande, unspezialisiert und undifferenziert wie sie nun mal ist, durch Teilungen ihre eigene Population aufzustocken, wobei sie hübsch ihre Neutralität bewahrt. Zum anderen kann sie aber genauso gut und urplötzlich in Geweben, wo gerade Not am Mann ist, zu voller Hochform auflaufen und sich zu den gewünschten spezialisierten Zellen differenzieren.

Großartige Sache, solange alles reibungslos funktioniert. Tut es aber nicht immer, finden sich doch auch in einigen Tumoren Stammzell-ähnliche Zellen, denen neuerdings die Tumor-Entwicklung zur Last gelegt wird. Die Beweislage ist erdrückend, zeigen sie doch bemerkenswerte phänotypische und funktionelle Übereinstimmung mit normalen Stammzellen.

Beispielsweise können leukämische Stammzellen der akuten myeloischen Leukämie (AML) bei Transplantation in bestrahlte Mäuse auch dort für den Ausbruch einer AML sorgen. Sie tragen die gleichen Marker-Proteine wie normale hämatopoietische Stammzellen (HSC), und ihre Reproduktion durchläuft die gleichen Mechanismen. Ähnliches gilt für Gehirntumor-Stammzellen.


Stammzellen tanzen aus der Reihe

Umgekehrt können Tumor-Suppressoren wie p53 oder p16INK4a, welche die Zellproliferation unterbinden, auch die Reproduktion der Stammzellen verhindern. Ob nun die krebsauslösenden Vertreter aber direkt von ihren "normalen" Kollegen abstammen, ist noch nicht endgültig geklärt. Aufgrund der vielen Ähnlichkeiten müssen sie allerdings deren Fähigkeiten entweder ererbt oder während ihrer Entwicklung zum "Bad Guy" erworben haben.

Interessant wird diese Verstrickung nun bei dem Versuch, eine Tumortherapie zu entwickeln, die ausschließlich die Wurzel des Übels zerstört - die Zellen also, die mutiert aus der Reihe tanzen, ungehindert proliferieren und zum Tumor auswachsen. Hierzu veröffentlichten vor kurzem in Nature zwei Forschergruppen zeitgleich ihre Ergebnisse aus der Suche nach dem kleinen Unterschied: ein Team rund um Sean Morrison, Howard Hughes Medical Investigator (HHMI) an der University of Michigan, sowie eine weitere Gruppe um Jiwang Zhang vom Stowers Institute for Medical Research in Missouri (Nature 441, S. 475 und 518). Beide Gruppen kümmern sich darin ausführlich um die Rolle des bereits bekannten Tumorsuppressor-Proteins PTEN (phosphatase and tensin homolog), das quasi als Spielverderber im Phosphatidylinositol-3-OH-Kinase (PI(3)K)-Akt Signalweg übermütige Zellproliferation und -teilung verhindert und Apoptose vermittelt.Die Bindung von Wachstumsfaktoren setzt diese Signalkaskade in Gang, in deren Verlauf munter Phosphatgruppen von einem Protein zum nächsten übertragen werden. Ziel des Staffellaufs ist schließlich ein "Effektor"-Protein, das dann den Auftrag ausführt, der da beispielsweise lautet an der Expression ganz bestimmter Gene zu drehen oder die Geschwindigkeit des Zellzyklus zu drosseln.

Am Beginn des Signalweges wird das Enzym Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) über einen Rezeptor aktiviert. Bei übermäßigem Ansturm von Wachstumsfaktoren greift PTEN hier jedoch blockierend ein. Lässt man hingegen den Phosphatgruppen freien Lauf, wird folglich PI3K ungehindert aktiv und phosphoryliert Akt, das dann auf rund 9.000 nachgeschaltete Proteine Phosphatreste übertragen kann. Darunter befinden sich etwa die Proteinkinase mTOR (mammalian target of rapamycin) wie auch der Transkriptionsfaktor Foxo (forkhead box, sub-group O), die beide an bestimmten Tumorarten beteiligt sind.


Umgeleitete Differenzierung

Die US-Forscher untersuchten nun an PTEN-defizienten Mäusen, wie sich dessen Verlust auf Proliferation, Apoptose sowie Lokalisation der hämatopoietischen Stammzellen auswirkt, die ja letztlich verantwortlich für Bildung der Zellen des Blut- und Immunsystems sind. Aus früheren Arbeiten war bekannt, dass ohne PTEN Stamm- und Vorläuferzellen (die geringfügig differenzierter sind) vermehrt proliferieren. Das molekulare Programm der Proliferation unterscheidet sich jedoch in bestimmten Schritten von dem der Reproduktion. Beide Teams zeigten in ihren Untersuchungen, dass dadurch ohne PTEN nicht nur normale Stammzellen Mangelware werden, sondern sich auch deren Differenzierungs-Charakteristik verändert. Leukämische Zellen sind dann auf dem Vormarsch und können sich als Krebszellen wiederum leicht vermehren.


Verblüffendes Antibiotikum

Mit diesem paradoxen Reproduktionsverhalten beschäftigten sich beide Teams jedoch zunächst nicht weiter. Vielmehr nahm sich Yilmaz´ Gruppe den AKT-Effektor mTOR genauer vor. Dieses Enzym kann problemlos durch das immunsuppressive Antibiotikum Rapamycin blockiert werden. In den PTEN-defizienten Mäuse verhindert es nicht nur die Leukämie-Entwicklung, sondern reduziert bei bereits bestehender Erkrankung die Anzahl von Tumor-Stammzellen.

Diese verblüffende Eigenart des Antibiotikums, die ungünstigen Folgen des PTEN-Verlusts auszubügeln, lässt sich möglicherweise durch einen Feedback-Mechanismus erklären, bei dem Rapamycin die Aktivierung von AKT und damit auch die der nachfolgenden Substrate verhindert. Ein simpler molekularer Defekt ist demnach in der Lage, einen gesamten Stammzell-Pool durcheinander zu wirbeln, und die Reproduktions- und Proliferationsfähigkeit für die "dunkle Seite der Macht" auszunutzen. Aber zum "Glück im Unglück" macht ihn seine Monopol-Stellung womöglich gut therapeutisch angreifbar, ohne Schaden an gesunden Zellen anzurichten.



Letzte Änderungen: 16.08.2006


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